Todos os participantes (100% participantes) chegaram ao consenso de que um histórico de exacerbações é um importante preditor de futuras exacerbações e pode ajudar a identificar os pacientes adequados para receber terapia tripla. Não foi alcançado consenso (62% dos participantes concordaram) sobre a afirmação de que o SITT é mais eficaz que o MITT na redução do risco de exacerbações. Apenas 29% dos participantes concordaram que os pacientes com DPOC identificam e relatam as exacerbações em tempo hábil aos médicos, não conseguindo chegar a um consenso (Figura 1a). Dezesseis dos 21 participantes e 20 dos 21 participantes foram da opinião de que a terapia tripla pode ser iniciada em pacientes com DPOC que tiveram uma exacerbação grave e 1–2 exacerbações moderadas nos últimos 12 meses, respectivamente (Figura 1b). Razão de risco (HR) de mortalidade por todas as causas comparando a terapia tripla com inalador único com broncodilatadores duplos com inalador único em pacientes com DPOC no primeiro ano após o início do tratamento, entre pacientes sem corticosteróides inalados (ICS) prévios, comparando os resultados do Informing os ensaios randomizados Pathway of COPD Treatment (IMPACT) e Efficacy and Safety of Triple Therapy in Obstructive Lung Disease (ETHOS) e do estudo observacional do mundo real. Uma revisão separada de 2018 descobriu que as pessoas que fizeram terapia tripla tiveram um risco menor de exacerbações moderadas a graves da DPOC, melhor função pulmonar e uma qualidade de vida mais alta em comparação com aquelas que fizeram terapia dupla – usando um ICS e LABA ou um LABA e LAMA – ou monoterapia usando um LAMA. Esta descoberta é consistente com um estudo de 2019, que acrescenta que a terapia tripla é mais eficaz no tratamento da DPOC em pessoas com exacerbações frequentes.

• Em todos os estudos, a mortalidade não foi reduzida com a terapia tripla entre os pacientes sem tratamento prévio com CI.
• No entanto, a descontinuação dos CI prejudicou significativamente a função pulmonar e a qualidade de vida, embora não de uma forma clinicamente importante.
• No entanto, há uma diferença substancial se se pretende tratar predominantemente a dispneia e a limitação ao exercício em vez das exacerbações da DPOC.
• A terapia tripla não deve ser aplicada à maioria dos pacientes com diagnóstico de DPOC, pois a maioria apresenta sintomas baixos e baixo risco de exacerbação [47] e pode ser controlada apenas com intervenções não farmacológicas e broncodilatadores (figura 1).
• Embora o posicionamento da terapia tripla recomendada pela GOLD, pela FDA e pela EMA seja simples, as evidências publicadas nas quais estas recomendações se baseiam sugerem que existem outras condições nas quais a terapia tripla pode ser considerada ou não recomendada.
• Uma revisão de 2018 observa que a terapia tripla pode ajudar a diminuir a taxa de crises moderadas ou graves, melhorar a função pulmonar e proporcionar uma melhor qualidade de vida relacionada à saúde para pessoas com DPOC.

Devem ser feitas tentativas para identificar pacientes com fenótipos de DPOC (por exemplo, níveis de eosinófilos, características do paciente e histórico de exacerbações) com maior probabilidade de responder à terapia tripla. Três meta-análises compararam a eficácia e segurança do tratamento com tiotrópio, LABA e corticosteróide inalado em comparação com o tratamento apenas com tiotrópio.567 Todos os três estudos revelaram benefícios para a função pulmonar e qualidade de vida.567 No entanto, o efeito no risco de exacerbação não é bem documentado, que foi o foco do presente estudo. Em segundo lugar, as características dos ensaios clínicos de terapia tripla na DPOC devem ser revistas [Tabela Suplementar 1]. A inclusão de pacientes com histórico de asma e a retirada do CI em pacientes que receberam tratamento com CI antes de entrar no ensaio clínico poderia ser uma explicação para o aumento precoce da exacerbação em pacientes que receberam terapia com LABA/LAMA. Portanto, mais pesquisas são necessárias para elucidar se a terapia tripla é superior à terapia dupla em pacientes sem histórico de asma ou de uso de CI. Com base nessas características do ensaio clínico, pacientes com alta carga de sintomas, limitação moderada a muito grave do fluxo aéreo, risco aumentado de exacerbações e concomitantemente com história de asma ou história de uso de CI podem ser as indicações para iniciar a terapia tripla.

Terapia Tripla E Abordagem Step-Down

Três meta-análises compararam a eficácia e segurança do tratamento com tiotrópio, LABA e corticosteroide inalado em comparação com o tratamento apenas com tiotrópio.5 Também comparamos a terapia tripla com a terapia dupla (de LAMA e LABA ou de corticosteróide inalado e LABA), que não havia sido considerada anteriormente. A presente revisão também descreve a eficácia clínica de uma terapia tripla administrada em um inalador, que não havia sido considerada anteriormente, e nossos resultados indicaram que os inaladores únicos não eram inferiores aos inaladores separados. Nesta meta-análise de pacientes com DPOC, o uso da terapia tripla resultou em uma taxa menor de exacerbações moderadas ou graves da DPOC e em melhor função pulmonar e qualidade de vida relacionada à saúde do que a terapia dupla (de corticosteróides inalados e LABA ou de LAMA e LABA) ou monoterapia com LAMA. Portanto, a terapia tripla deve ser limitada a pacientes com sintomas mais graves de DPOC que não podem ser adequadamente controlados por terapia dupla.



Em nossa opinião, há necessidade de mais estudos, especialmente no mundo real, para determinar se e quando a adição de um CI à combinação LAMA/LABA é verdadeiramente benéfica (Tabela 4). Grandes estudos anteriores demonstraram claramente que o ICS por si só não altera o declínio da função pulmonar em pacientes com DPOC [12–15].

Terapia Tripla Versus Corticosteróides Inalados E LABA

A consideração da terapia tripla para a DPOC é comum na prática clínica atual,1314 e os redatores da diretriz GOLD enfatizaram a necessidade de pesquisas sobre esse assunto. O subgrupo não tratado com CI antes da randomização pode, portanto, proporcionar um efeito inconfundível da terapia tripla em comparação com um broncodilatador duplo LAMA-LABA. O estudo observacional, por outro lado, foi realizado em pacientes com DPOC sem uso prévio de CI no momento do início da terapia tripla com inalador único ou broncodilatadores duplos com inalador único, evitando assim inerentemente tais efeitos confusos. Realizamos uma meta-análise sobre a retirada de CI na DPOC.66 Nossos achados foram que esta prática não aumentou significativamente a taxa global de exacerbações da DPOC, embora tenha sido encontrado um aumento clinicamente importante no risco de exacerbações graves e o tempo até a primeira exacerbação tenha sido encontrado. No entanto, a descontinuação dos CI prejudicou significativamente a função pulmonar e a qualidade de vida, embora não de uma forma clinicamente importante. De forma muito mais simples e pragmática, as Diretrizes de Prática Clínica da Sociedade Torácica Canadense sobre farmacoterapia em pacientes com DPOC sugerem que a “intensificação” para a terapia tripla deve ser considerada para pacientes que permanecem sintomáticos e têm um estado de saúde ruim, apesar de estarem em uso da combinação LAMA/LABA Acrescenta ainda que todos devem ser avaliados quanto ao risco/benefício da adição de CI nestas circunstâncias e, em qualquer caso, foram demonstradas evidências de benefício da terapia tripla principalmente em pacientes que apresentam alto risco de exacerbação. Portanto, a terapia tripla com ICS/LABA/LAMA é recomendada para pacientes com alto risco de exacerbação, apesar do uso de monoterapia com LAMA ou terapia dupla (ICS/LABA ou LABA/LAMA).

• A diminuição do risco observado de eventos adversos graves com a terapia tripla em comparação com a monoterapia com LAMA pode ter sido por acaso.
• Portanto, a terapia tripla com ICS/LABA/LAMA é recomendada para pacientes com alto risco de exacerbação, apesar do uso de monoterapia com LAMA ou terapia dupla (ICS/LABA ou LABA/LAMA).
• Uma solução para isso poderia ser um período de rodagem suficientemente longo que provocasse os efeitos da descontinuação do tratamento anterior [11].
• FLF/VI/UMEC é aprovado na União Europeia como tratamento de manutenção em pacientes adultos com DPOC moderada a grave que não são tratados adequadamente por uma combinação de ICS/LABA ou LABA/LAMA, enquanto BDP/FF/G é aprovado apenas para pacientes não controlados pela combinação LABA/ICS (a aprovação além de LABA/LAMA está pendente).
• Três meta-análises compararam a eficácia e segurança do tratamento com tiotrópio, LABA e corticosteroide inalado em comparação com o tratamento apenas com tiotrópio.5
• A análise descritiva por subgrupo de contagens de eosinófilos sugeriu que as contagens de eosinófilos no sangue eram um biomarcador útil para prever quais pacientes tinham maior probabilidade de responder à terapia inalatória tripla (eTabela 4).

Uma maneira precisa de eliminar essa confusão pela descontinuação ao comparar a terapia tripla com broncodilatadores duplos é inscrever apenas pacientes tratados com LAMA, LABA ou ambos, mas não com ICS. Esses desenhos de ensaios de seleção adaptativa adaptam o esquema de randomização ao tratamento usado por um sujeito no momento da inscrição no estudo, eliminando assim os efeitos de confusão pela descontinuação do tratamento, como o ICS, na randomização [14]. Um exame das curvas de Kaplan-Meier do tempo até a primeira exacerbação de todos os três ensaios mostra um claro aumento na exacerbação no primeiro mês de acompanhamento no braço randomizado para LAMA-LABA [2–4]. Na verdade, parece que os efeitos benéficos da terapia tripla, em comparação com o LAMA-LABA, na redução das exacerbações, bem como na mortalidade no IMPACT e no ETHOS, foram limitados ao período inicial após a randomização, sem nenhum benefício observado durante o acompanhamento subsequente [8–10]. Esse “benefício” precoce é compatível com um efeito de retirada abrupta do CI na randomização entre aqueles alocados no LAMA-LABA, especialmente a partir da inclusão de pacientes com histórico de asma [11, 12]. Ensaios clínicos randomizados comparando terapia tripla com terapia dupla ou monoterapia em pacientes com DPOC foram elegíveis. Critérios de elegibilidade Ensaios clínicos randomizados comparando terapia tripla com terapia dupla ou monoterapia em pacientes com DPOC foram elegíveis.

Além Da Broncodilatação Dupla – Terapia Tripla, Quando E Por Quê

A contagem de eosinófilos no sangue pode ser um biomarcador importante para identificar pacientes que podem se beneficiar da otimização precoce para terapia tripla. Há uma gradação contínua do efeito preventivo dos CI em pacientes com valores de eosinófilos entre 100 e 300 células/µL, portanto, é provável que alguns pacientes se beneficiem da adição de CI.39 A maioria dos especialistas no atual estudo Delphi concordou que um sangue a contagem de eosinófilos ≥150 células/µL pode ser considerada elevada em pacientes com DPOC. Não houve acordo entre os participantes sobre a população com maior probabilidade de se beneficiar do SITT em vez do broncodilatador isolado, especialmente para o uso do SITT como terapia de primeira linha após hospitalização ou visita hospitalar devido a uma exacerbação que resultou no primeiro diagnóstico de DPOC. Embora o tratamento farmacológico da DPOC esteja codificado em diferentes diretrizes e documentos estratégicos, há evidências abundantes de discrepância entre o que sugerem e o que os profissionais de saúde prescrevem, especialmente em grupos de baixo risco, onde existe uma prescrição excessiva generalizada de terapia tripla.

• Os participantes não concordaram que o SITT pode ser considerado tratamento de escolha para pacientes sintomáticos sem histórico de exacerbações anteriores (apenas 33% dos participantes concordaram) (Figura 2a); 48% dos participantes acreditavam que uma contagem de eosinófilos no sangue de 150 células/µL era alta, enquanto 29% acreditavam que uma contagem de 300 células/µL era alta (Figura 2b).
• Uma exacerbação anterior é o preditor mais forte de ocorrências futuras.30,31 Os especialistas do atual estudo Delphi concordaram que o histórico de exacerbações é um fator importante ao considerar um paciente para terapia tripla e que um histórico anterior de exacerbações é um preditor de futuras exacerbações.
• Seis ensaios usaram terapia tripla fixa (LAMA, LABA e corticosteróides inalados contidos em um inalador) e 15 os ensaios utilizaram terapia tripla separada (três tratamentos utilizados com inaladores diferentes).
• Além disso, estudos observacionais adequadamente conduzidos, atualmente utilizados para a tomada de decisões regulatórias, podem contribuir com valiosas evidências complementares do mundo real [17, 18].

É provável que a inconsistência nas informações geradas pelos diversos estudos disponíveis possa explicar o comportamento prescritor de muitos médicos que não aderem às recomendações de diretrizes e estratégias. Contudo, é necessário estabelecer se e quando a adição de um CI à combinação LAMA/LABA é eficaz, para determinar se a terapia tripla pode induzir um benefício clínico adicional em relação à broncodilatação dupla, independentemente de um efeito preventivo nas exacerbações da DPOC, para estabelecer seu valor e examinar se as diferenças de custo podem apoiar o uso da terapia tripla em vez da terapia combinada LAMA/LABA na vida real.

Declaração De Compartilhamento De Dados

A maioria dos ensaios duplo-cegos, internacionais, multicêntricos, randomizados e controlados de terapia tripla demonstraram levar a um menor risco de exacerbação da DPOC, a uma maior redução dos sintomas, a uma progressão mais lenta da doença, a uma melhor função pulmonar e a um sinal promissor de redução da mortalidade por todas as causas. Do que terapias duplas, conforme mostrado na Tabela Suplementar 1.[4–9] Um tópico atual para discussão na DPOC é como os médicos podem incorporar essas evidências atualizadas à prática clínica e estabelecer terapia pessoal com base em características individualizadas. Comparar a taxa de exacerbações moderadas a graves entre terapia tripla e terapia dupla ou monoterapia em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Objetivo Comparar a taxa de exacerbações moderadas a graves entre terapia tripla e terapia dupla ou monoterapia em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Foi alcançado um consenso em todas as quatro questões relacionadas às declarações de benefícios de mortalidade com o uso da terapia tripla em pacientes com DPOC.

• O presente estudo destaca ainda que o risco de pneumonia é percebido como semelhante quando se utiliza SITT versus MITT e que todas as combinações de SITT apresentam risco de pneumonia semelhante, uma vez que este é um efeito da classe ICS.
• O uso da terapia tripla resultou em uma taxa mais baixa de exacerbações moderadas ou graves da DPOC, melhor função pulmonar e melhor qualidade de vida relacionada à saúde do que a terapia dupla ou monoterapia em pacientes com DPOC avançada.
• No entanto, há uma quantidade crescente de literatura mais recente que apoia o papel dos CI combinados com broncodilatadores, sugerindo um efeito no declínio da função pulmonar.
• A maioria das evidências sugere que a terapia tripla é eficaz no tratamento de casos graves de DPOC, mas pode não ser necessária em casos mais leves, especialmente se a terapia dupla estiver ajudando a controlar os sintomas.
• A orientação de tratamento para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) recomenda terapia tripla com corticosteroide inalado (ICS), antagonista muscarínico de ação prolongada, β2-agonista de longa ação (LABA) para pacientes que apresentam exacerbações recorrentes, falta de ar persistente ou limitação de exercício em terapia dupla.
• O efeito broncorelaxante sinérgico pode melhorar a hiperinsuflação pulmonar em indivíduos com doença das pequenas vias aéreas e, assim, explicar os benefícios clínicos substanciais da terapia tripla em pacientes com DPOC grave.

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